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Ao mapear interações em pares entre 17.500 proteínas humanas, os cientistas criaram um mapa, à esquerda, representando quais proteínas trabalham juntas para sustentar a função celular. Proteínas com perfis de interações semelhantes se enquadram em grupos discretos codificados por cores, representando diferentes bioprocessos na célula. Crédito: Katja Luck et al.
O corpo humano é composto por bilhões de células, cada uma das quais é produzida e mantida através de inúmeras interações entre suas partes moleculares. Mas quais interações sustentam a saúde e quais podem causar doenças quando dão errado? O projeto do genoma humano nos forneceu uma "lista de peças" para a célula, mas somente se pudermos entender como essas partes se combinam ou interagem, podemos realmente começar a entender como a célula funciona e o que há de errado na doença.
Para responder a essas perguntas, os cientistas precisavam de um mapa de referência de interações - um intertomoma - entre proteínas codificadas por genes, que formam as células e fazem a maior parte do trabalho nelas.
"Desde meados da década de 90, nossa equipe colaborativa adotou a idéia de que os mapas interativos podem iluminar aspectos fundamentais da vida", diz Marc Vidal, um líder de equipe e diretor do Centro de Biologia de Sistemas de Câncer (CCSB) do Instituto de Câncer Dana-Farber. Em Boston.
"Nosso artigo descreve o primeiro mapa de referência do intertomoma humano, constituindo um" suporte "de informações para entender melhor como genes defeituosos causam doenças como câncer, mas também como vírus como o coronavírus que causa o COVID-19 interagem com suas proteínas humanas hospedeiras, "diz Vidal.
Quase uma década em construção, o mapa de proteínas humanas está disponível graças a um esforço conjunto, envolvendo mais de 80 pesquisadores nos Estados Unidos, Canadá, Espanha, Bélgica, França e Israel, liderados por Vidal, David E Hill e Michael A Calderwood, no Instituto de Câncer Dana-Farber, Frederick P Roth, no Donnelly Center, da Universidade de Toronto, para pesquisa celular e biomolecular.
O maior desse tipo, o mapa Human Reference Interactome (HuRI), mostra 52.569 interações entre 8.275 proteínas humanas, conforme descrito em um estudo publicado na Nature .
Os seres humanos têm cerca de 20.000 genes codificadores de proteínas, mas os cientistas ainda sabem muito pouco sobre a maioria das proteínas que codificam. Felizmente, essas informações podem ser obtidas dos dados de interação graças ao princípio "culpa por associação", segundo o qual duas proteínas que têm parceiros de interação semelhantes provavelmente estão envolvidas em processos biológicos semelhantes.
"Podemos usar nosso mapa interativo-humano para prever a função das proteínas", diz Roth, que também é cientista sênior do Instituto de Pesquisa Lunenfeld-Tanenbaum do Sinai Health System. "As pessoas podem procurar suas proteínas favoritas e obter pistas sobre sua função a partir das proteínas com as quais interagem".
Os dados já estão revelando informações importantes, como novos papéis celulares para proteínas humanas e o que dá errado no nível molecular para estimular a doença.
Nesse sentido, o HuRI já revelou novas funções para proteínas envolvidas na morte celular programada, liberação de carga celular e outros processos.
E, integrando dados de interação proteica com a expressão gênica específica de tecido, as equipes conseguiram identificar redes de proteínas por trás do desenvolvimento e manutenção de diferentes tecidos, revelando novos alvos terapêuticos para diversas doenças genéticas, incluindo câncer e potencialmente também para doenças infecciosas.
Além disso, usando o HuRI como referência, eles também foram capazes de ver como as variantes de proteínas causadoras de doenças provocam a religação da rede para revelar mecanismos moleculares por trás desses distúrbios específicos.
"O seqüenciamento do genoma pode identificar as variantes transportadas por um indivíduo que os tornam suscetíveis à doença, mas não revela como a doença é causada", diz Mike Calderwood Ph.D., diretor científico do Centro de Biologia de Sistemas de Câncer (CCSB) ) no Dana-Farber Cancer Institute "As alterações nas interações de uma proteína são um mecanismo possível da doença, e este mapa fornece um ponto de partida para estudar o impacto das variantes associadas à doença nas interações proteína-proteína".
As equipes de Toronto e Boston fizeram dois estudos menores, mapeando um total de ~ 14.000 interações proteicas. Agora, o HuRI interrogou proteínas codificadas por quase todos os genes codificadores de proteínas humanas e expandiu o mapa quatro vezes.
Para criar o HuRI, os pesquisadores co-expressaram em pares quase todas as proteínas humanas nas células de levedura. Quando as duas proteínas interagem ou se ligam, elas formam um interruptor molecular que estimula o crescimento de células de levedura - um sinal de que ocorreu uma interação.
A equipe testou todas as combinações possíveis em pares entre 17.500 proteínas quanto à capacidade de interagir entre si em três versões separadas de um teste à base de levedura, cada um feito em triplicado, totalizando três bilhões de testes separados. Os resultados produziram ~ 53.000 interações binárias de alta confiança entre mais de 8.000 proteínas, que foram verificadas por outros métodos. A maioria das interações nunca havia sido detectada antes.
Embora seja o maior mapa do gênero até o momento, o mapa permanece incompleto, representando entre 2 e 11% de todas as interações de proteínas humanas. Roth disse que uma das razões pelas quais muitas interações foram perdidas é provavelmente porque as células de levedura carecem de certos fatores moleculares humanos específicos necessários para o funcionamento adequado da proteína .
Apesar dessas limitações, o HuRI mais do que triplicou o número de interações conhecidas entre proteínas humanas e servirá como um recurso importante para a comunidade de pesquisa. 15.000 pessoas já visitaram o portal de dados na Web, construído por Miles Mee, Mohamed Helmy e Gary Bader (também no Donnelly Center), desde que o HuRI foi disponibilizado no bioRxiv, um editor on-line de código aberto, em abril de 2019.
"Já tivemos muitas pessoas fazendo o download de todo o conjunto de dados e, portanto, imagino ver a iteração de nosso artigo anterior, que já foi citado mais de 800 vezes e é menos de um terço do tamanho do HuRI", diz Roth.
Mais informações: Um mapa de referência do interactoma da proteína binária humana, Nature (2020). DOI: 10.1038 / s41586-020-2188-x , https://nature.com/articles/s41586-020-2188-x
Informações da revista: Nature
Fornecido pela Universidade de Toronto
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HélioR.M.Cabral (Economista, Escritor e Divulgador de conteúdos da Astronomia, Astrofísica,
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