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Um novo estudo de pesquisadores da Penn State e da Universidade da Califórnia, Berkeley, revela como o DNA mitocondrial - separado do DNA encontrado no núcleo da célula - é transmitido de mãe para filho. Crédito: Chia Hsuan Su
Novas percepções sobre como as informações genéticas armazenadas nas mitocôndrias humanas são passadas de uma geração para a outra podem ter implicações importantes no aconselhamento genético das mulheres que planejam gestações, de acordo com um estudo realizado por pesquisadores da Penn State e da Universidade da Califórnia, Berkeley. Os resultados são especialmente relevantes para mulheres portadoras de mutações causadoras de doenças em seu DNA mitocondrial e aquelas que sofrem de doenças mitocondriais.
As mitocôndrias são subunidades celulares que produzem energia, e as doenças mitocondriais estão entre os distúrbios genéticos mais comuns. Eles ocorrem em uma em cada 5.000 pessoas e podem causar uma ampla gama de problemas de saúde, que variam de fadiga a deficiências de desenvolvimento, convulsões, comprometimento da função cardíaca e visão deficiente.
Uma em cada oito mulheres na população em geral é portadora de doença mitocondrial. Essas mulheres carregam cópias de seu DNA mitocondrial que contêm mutações causadoras de doenças que podem ser transmitidas aos filhos, mas não sofrem elas mesmas. Prever as chances de as mulheres portadoras transmitirem o DNA mitocondrial causador de doenças para seus filhos tem sido um desafio.
O DNA mitocondrial é separado do restante do DNA da célula, que está localizado no núcleo. Ao contrário do DNA nuclear que é herdado de ambos os pais, o DNA mitocondrial é herdado da mãe. Cada mitocôndria carrega de duas a dez cópias do DNA mitocondrial, que pode variar um pouco devido a mutações - substituições, inserções ou exclusões de letras do DNA - que, em alguns casos, levam à doença mitocondrial. Se uma mutação resulta ou não em uma doença mitocondrial e a gravidade da doença, geralmente depende da proporção do DNA mitocondrial de um indivíduo que carrega a mutação.
O novo estudo, que aparece online na semana de 18 de novembro de 2019 na revista Proceedings of National Academies of Sciences , revela como o DNA mitocondrial é transmitido entre gerações. O estudo também descobriu que crianças nascidas de mães mais velhas carregam mais mutações mitocondriais do que crianças nascidas de mães mais jovens . Isso pode ter implicações importantes para a herança de mutações relacionadas à doença.
"Alguns tecidos com altas demandas energéticas - como músculo e cérebro - têm centenas a milhares de mitocôndrias e, portanto, milhares de cópias mitocondriais de DNA", disse Kateryna Makova, professora de biologia da Pentz em Penn State e co-correspondente autora do estudo. "O DNA mitocondrial é herdado da mãe, mas apenas um pequeno número dessas cópias é repassado em cada ovo. Isso significa que, em algum momento, há uma redução no número de DNA mitocondrial entre gerações, causando o que os biólogos chamam de gargalo, que pode reduzir a quantidade de diversidade genética transmitida de mãe para filho. Entender esse gargalo, quando isso acontece, e quantos DNA mitocondrial passam, poderia melhorar nossa compreensão de como as mutações relacionadas à doença são transmitidas".
A equipe de pesquisa descobriu que há um gargalo drástico de DNA mitocondrial que ocorre durante a oogênese, o processo pelo qual os óvulos são criados, reduzindo milhares de cópias do DNA mitocondrial para apenas sete a dez. Como sacudir contas coloridas de uma garrafa com um pescoço estreito, onde as poucas que passam podem não refletir a composição geral da garrafa, o DNA mitocondrial que é passado para a prole pode não ter a proporção de mutações relacionadas à doença presente na mãe.
O estudo identificou um gargalo drástico, no qual apenas sete a dez das milhares de cópias de DNA mitocondrial da mãe são repassadas a cada criança. Devido ao momento do gargalo, cópias diferentes podem ser transmitidas a crianças diferentes, e cópias com mutações causadoras de doenças (azul) podem ser transmitidas apenas a algumas crianças. Um processo chamado seleção natural ajuda a eliminar os precursores dos óvulos com muitas cópias causadoras de doenças. As crianças nascidas de mães mais velhas têm mais cópias do DNA mitocondrial com mutações, o que pode ter implicações importantes no aconselhamento genético das mulheres que planejam gestações. Crédito: Arslan Zaidi e Kateryna Makova, Penn State
"O tamanho do gargalo afeta a probabilidade de uma criança herdar uma mutação causadora de doença de sua mãe", disse Peter Wilton, pesquisador de pós-doutorado da Universidade da Califórnia, Berkeley, e co-primeiro autor do estudo. "Descobrimos que, por causa do estreito gargalo, as mutações no DNA mitocondrial materno que não eram muito frequentes eram frequentemente perdidas em uma geração - elas não estavam presentes nas crianças. Mas aquelas que estavam presentes em uma proporção maior na mãe eram mais provável que seja repassado e, em alguns casos, pode persistir por até cinco a dez gerações ".
Para realizar este estudo, a equipe de pesquisa contou com a colaboração do co-autor Dr. Ian Paul, pediatra do Centro Médico Milton S. Hershey da Penn State, que supervisionou a coleta de amostras de 345 indivíduos em 96 famílias multigeracionais. As famílias incluíam pelo menos dois irmãos, a mãe e, em alguns casos, a mãe e outras gerações.
Como a equipe estudou mães e vários filhos em cada família, eles foram capazes de inferir quando, durante a oogênese, ocorre esse gargalo. Se o gargalo ocorrer antes que as células se dividam em linhagens separadas que eventualmente se tornarão os ovos que formam cada criança, os irmãos devem ter uma composição semelhante de DNA mitocondrial - as mesmas sete a dez cópias do DNA mitocondrial que passaram pelo gargalo. Se o gargalo ocorre depois que essas linhagens se separam - com cada linhagem reduzindo independentemente a quantidade de DNA durante o gargalo -, os irmãos devem ter composições muito diferentes de DNA mitocondrial, que foi o que os pesquisadores descobriram.
"Saber o tamanho e o momento do gargalo tem implicações importantes para o aconselhamento genético", disse Makova. "Como o gargalo ocorre separadamente na linhagem celular de cada criança, uma mãe portadora de uma doença mitocondrial pode transmitir uma mutação relacionada à doença para uma criança, mas não para a outra. Agora que sabemos quando o gargalo ocorre, esperamos investigar oogênese em nível molecular em modelos animais para obter uma melhor compreensão do processo ".
O estudo também sugere que as células precursoras de óvulos com altas proporções de mutações causadoras de doenças podem não chegar à próxima geração por causa do processo evolutivo chamado seleção natural.
"A seleção contra mutações causadoras de doenças provavelmente ocorre durante a oogênese e pode ser facilitada pelo gargalo", disse Arslan Zaidi, pesquisador de pós-doutorado na Penn State na época do estudo e co-primeiro autor. A terceira co-primeira autora com Wilton e Zaidi foi Marcia Shu-Wei Su, pesquisadora de pós-doutorado na Penn State na época do estudo.
É importante ressaltar que as crianças nascidas de mães que deram à luz mais tarde na vida tinham mais cópias mutantes de seu DNA mitocondrial em comparação às mães mais jovens.
"Todos os óvulos são totalmente desenvolvidos quando uma menina nasce, então eles ficam inativos por um longo tempo", disse Zaidi. "Nossos resultados nos dizem que algo está acontecendo dentro desses óvulos dormentes, por exemplo, seu DNA mitocondrial pode estar se dividindo, o que oferece uma oportunidade para adquirir mutações . A idade também pode ter um papel na probabilidade de uma criança herdar uma mutação causadora de doença".
Explorar mais
Mais informações: Arslan A. Zaidi el al., "O gargalo da linha germinativa, idade materna e seleção modulam a dinâmica de transmissão do DNA mitocondrial em linhagens humanas", PNAS (2019). www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1906331116
Informações da revista: Anais da Academia Nacional de Ciências
Fornecido por Pennsylvania State University
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Hélio R.M.Cabral (Economista, Escritor e Divulgador de conteúdos da Astronomia, Astrofísica,
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